根据国知局复审无效部消息，2024年1月将迎来多项药品专利无效案件口审进展，主要涉及环硅酸锆钠、普萘洛尔、达格列净、Evocalcet、达伐吡啶及司库奇尤单抗。故此，本文主要聚焦首次出现无效口审的达伐吡啶及司库奇尤单抗药丸，及其相关专利无效信息。并且探讨专利历经多次口审，意味着什么？是否意味着该专利无效难度大？生物制品的专利，无效难度怎样？带着这些问题，我们开启今天的阅读。表1. 1月无效专利挑战药品明细，来源：国家知识产权局复审无效部达伐吡啶（Dalfampridine，氨吡啶）是由Acorda Therapeutics Inc研发的一种小分子药物，是一种VGKCs阻滞剂和钾离子通道阻滞剂。目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗多发性硬化症（MS）。国际主要国家注册：2020-01-22美国获批上市；2022-07-20欧盟获批上市；2021-05-11中国获批进口，上市许可持有人是Biogen。（注：2009年07月01日，Biogen获得Acorda关于达伐吡啶的许可）。2018年5月，MS被列入国家卫生健康委员会等部门联合制定的《第一批罕见病目录》。2018年11月，氨吡啶缓释片/达伐吡啶缓释片被纳入第一批临床急需境外新药名单。- 截至2023年1月15日，亦无仿制厂家进行专利声明。
截至2023年1月15日，暂无仿制厂家获批/提交4类上市申请，亦无仿制厂家进行BE等临床公示。虽然，本次涉及无效口审的专利CN2011100540218并非原研的专利，而且涉及技术领域是制备，对于本技术领域人员而言，相对化合物等高壁垒专利可容易规避或无效。
但是这一无效口审信息将我们的目光聚焦至达伐吡啶药物，聚焦至罕见病多发性硬化症，就像是之前国家医保谈判金句所表达的那样：“每个小群体都不该被放弃”。我们都明白，对于药物研发单位/企业而言，罕见病药物研发难度大，经济获益低，客观上造成投身罕见病药物研发的企业少。但是截至目前，国家已出台多项罕见病药物研发政策，为罕见病药品的研发、审批和可及性创造了更加有利的环境，以加快促进罕见病创新药物的研发，力争尽早满足罕见病患者迫切的治疗需求。司库奇尤单抗是诺华的产品，作为美国首个新一代免疫治疗药物、第一个专门针对和阻断白细胞介素17A(IL-17A)的全人源生物制剂，可用于银屑病关节炎、中度至重度斑块型银屑病、强直性关节炎等疾病。
主要国际注册：2014-12-26日本获批上市；2015-01-14欧盟获批上市；2015-01-21美国获批上市；2019-03-28中国获批进口。司库奇尤单抗，原研登记两项专利，涉及序列结构专利和用途专利。表2. 司库奇尤单抗专利登记平台信息，信息来源：中国上市药品专利信息登记平台本次无效口审涉及专利ZL202111452382.8（用途专利，理论上于2035年12月21日到期）。另外一项无效口审涉及专利ZL201580066406.2，该专利亦是原研诺华的有权专利，未在登记平台上登记，该专利理论上将于2035年12月21日到期。这两项专利的关系：202111452382.8是专利201580066406.2的分案申请。原研已在中国获批进口，获批日是2019年3月28日。截至2023年1月15日，暂无厂家获批/提交生物类似药上市申请。5家企业提交3.3类临床申请，包括百奥泰生物（司库奇尤单抗注射液，2020-12-07承办）、泰州迈博太科（CMAB015注射液，2022-05-24承办）、博锐生物（BR201注射液，2023-01-13承办）、甘李药业（GLR1023注射液，2023-05-07承办）、石药巨石（司库奇尤单抗注射液，2023-05-07承办）。01
专利历经多次口审，意味着什么？是否意味着该专利无效难度大？
首先，了解口审。口头审理是根据《专利法实施细则》第70条的规定而设置的行政听证程序，由合议组召集当事人当庭质证、陈述意见和辩论，以利于有效地查清案情。其次，了解口审在专利无效程序中的位置及重要性。一项无效请求，历经：提出无效宣告请求—受理—合议组审查—书面审理或者口头审理—无效请求审查决定；如果后续对无效决定不服，依法进入司法程序。由此可见，无效请求审查决定做出之前，复审无效部如果觉得有必要，会组织口审进行当庭质证、陈述意见和辩论，对双方争论焦点问题进行集中讨论，以便于合议组充分调查案情。图1. 无效宣告请求审查程序工作流程图；参考来源：国知局专利复审和无效栏目
- 1，双方当事人或者合议组排期问题，合法程序延期进行口审，可能产生同一无效请求人多次口审记录；
- 2，多个无效请求人提交该专利无效宣告请求，尚未产生无效决定的，复审无效部依据需要依次进行口审；
- 3，该专利经部分无效或维持有效，新的无效请求人或者原先无效请求人更新理由或证据提交无效宣告请求，复审无效部依据需要依次进行口审。
由此可知，一项专利产生多次无效口审记录的理由不尽相同，多次口审不意味着该专利无效的难度大，需要具体案例具体分析。首先，生物制品的类型很多，涉及基因、载体、重组载体、转化体、多肽或蛋白质、融合细胞、单克隆抗体等，相关专利也可分为产品专利（保护活性成分的序列结构、活性成分制成的制剂或者组合物等）及方法专利（用途专利、制备专利等）。故此，不同专利类型及专利授权文本的质量高低，都将影响相关专利无效的难度。其次，生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面，与已获准注册的原研药（参照药）具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与原研药（参照药）相同，但不要求其产品与生物制品完全一样，这就使得除了氨基酸序列相关专利外，对认定生物类似药侵犯原研制品的专利权存在困难。再者，从中国优惠政策角度出发，《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》对首个挑战专利成功并首个获批上市的“化学仿制药”给予12个月市场独占期，但是生物制品目前并未纳入独占期考虑。基于此，无效请求人对生物制品相关专利无效的积极性较化药可能较低。也可从数据上分析，近些年相关厂家申请化药的4.1类专利挑战比生物制品的次数要多。最后，值得一提的是，生物制品司美格鲁肽重磅专利被国知局全部无效的消息受到行业极大关注。故此，无论是化药、生物药还是中药，对专利深入的研究依旧是无效的基础，而具体专利无效难度如何，就需要根据个案进行分析了。3、夏玮.药品知识产权国际制度比较研究及对我国的启示[J].中国食品药品监管, 2019(1):8.DOI:CNKI:SUN:YPJD.0.2019-01-009.4、迈博药业CMAB015临床试验申请获中国国家药品监督管理局批准6、甘李药业：GLR1023注射液获药物临床试验批准通知书